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　　科学家曾以为，直到息灭，皮肤细胞依旧是皮肤细胞。正在过去10年，细胞的身份并不是食古不化的，它不妨通过激活特异性的遗传次第得以重写。今朝，再生医学周围面对一个题目：这种重写应该选取向例手腕，即成熟细胞起首转化回干细胞，或者即使或者的话，选取一种越发直接的手腕。

　　“终末分裂”概述了这种旧概念皮肤细胞、肌肉细胞等成熟细胞不行进程诱导获取一种明显分别的“运气”。10年前，这种概念起源岌岌可危，当时，日本京都大学细胞生物学家山中伸弥外明导入几个基因不妨将成熟纤维原细胞（结缔构制细胞）转化为诱导性众醒目细胞（iPS细胞）。相像于胚胎干细胞，iPS细胞能分裂为任何一品种型的细胞，这一本质被称举动众能性。分别于胚胎干细胞的是，iPS细胞也能无穷增殖。

　　仅仅正在山中伸弥得到该挖掘几年后，考虑职员就已起源挖掘改良细胞类型的捷径，他们称之为“直接重编程”。一品种型的成熟细胞经诱导后能直接酿成另一品种型的成熟细胞，而不需求借助iPS细胞这一中心阶段。考虑职员已领会到怎么将皮肤细胞转化为神经元或心脏细胞，怎么将胃细胞转化为渗出胰岛素的细胞。德邦美因兹古藤堡大学科学家Benedikt Berninger说：“就正在你的现时看到这些细胞改良身份长短常奇特的。”Berninger的考虑行使直接重编程发生神经元。

　　相对待iPS细胞考虑，直接重编程考虑还处于更初始阶段，然而它正勉励人们对再生医学的趣味。直接重编程的细胞或者比通过iPS细胞中心阶段发生的细胞越发安好，由于后者或者具有与肿瘤细胞一律的通常增殖才具，这会使得它们恐怕潜正在地导致癌症发生。

　　基于iPS细胞的临床介入必要仔细发展，以便确保没有众能性细胞与统统成熟的细胞一齐移植。瑞典隆德大学神经生物学家Malin Parmar说：“危机便是你或者失落对这些细胞的掌管，它们正在移植后起源不受掌管地增殖。然而，即使你绕过iPS细胞发生阶段，那么它将越发疾捷和越发安好。”Parmar欲望行使直接重编程逆转帕金森病患者大脑中的神经元遗失。

　　重写细胞身份起首需求明确这些身份是怎么创造的。每个细胞都能追踪其祖宗到单个开始：受精卵。当胚胎细胞对立和成熟时，它们的运气是由发育进程中特异性基因开启和合上所确定的。被称作转录因子的卵白起首联合到基因组中的某些DNA序列，随后激活或胁制相近的基因，从而治疗这一进程。掌管细胞运气的转录因子每每被称作“主治疗因子”，这是由于它们掌管着继续串杂乱的基因活性。

　　美邦哈佛干细胞考虑所细胞生物学家Qiao Zhou说，“这些主治疗因子基础上都是依照它们正在胚胎爆发时发生某些细胞类型中的症结性功用定夺的。一个祖细胞或者酿成细胞A、B或C，然而即使你迫使它外达某种主治疗因子，它将最终酿成细胞A。”

　　外明主治疗因子能用于直接重编程的考虑可追溯到1987年，当时来自弗雷德-哈金森癌症考虑核心的Harold Weintraub、Andrew Lassar和同事外明诱导成纤维细胞外达某一DNA片断不妨让它进入酿成肌肉细胞的发育途径；他们随后挖掘导致这种改观的单个基因编码转录因子MyoD。加州大学旧金山分校格拉斯通血汗管疾病考虑所心脏发育考虑员Deepak Srivastava说：“这正在当时是一项倾覆性的挖掘。”

　　但事变并非这么纯洁。寻找单个能启动重编程的主治疗因子碰着滑铁卢，直到山中伸弥揭示出有用重编程的秘籍并不是单个因子，而是众种基因的组合。跟着考虑职员夹杂和搭配分别的主治疗因子组合，凯旋才起源显示。

　　2008年，哈佛大学科学家Douglas Melton团队将一品种型的胰腺细胞转化为细胞，该细胞是许众糖尿病患者所需求的。举动团队一员，Zhou说，“结论是你仅需3种主治疗因子完毕这一点。”2010年，斯坦福大学干细胞科学家Marius Wernig团队也行使3种基因将成纤维细胞转化为神经元。

　　迄今为止，群众半开创性的直接重编程挖掘都是正在体外提拔的细胞中完毕的。但即使能正在体内煽动细胞转化，许众考虑职员就会对再生医学抱有更大欲望。正在一种器官中相对丰厚的细胞群体或能转化为更紧迫需求的其他类型的成熟细胞。迄今为止，考虑职员已正在动物实行中得到少许收获。例如，Parmar团队挖掘通过将率领编码重编程因子的基因的病毒载体打针进小鼠大脑中，能将神经胶质细胞转化为功效性神经元。Srivastava也相像地正在心脏内将小鼠成纤维细胞转化为跳动的心肌细胞，这一计谋或者供给一种医治心脏病发生导致的心脏毁伤的手腕。但迄今为止，没有人正在人体内考试过直接重编程。

　　到目前为止，群众半考虑着重合切确保养编程进程凯旋。考虑职员不只需求寻找启动这些基因的主治疗因子组合，也不得不挖掘尽或者最小的组合。这是由于迫使一种细胞外达主治疗基因的最牢靠手腕是运送这些基因的卓殊拷贝到这种细胞中，而相对待运送仅仅几种基因，运送许众种基因到细胞中更清贫。寻找最小的主治疗基因组合需求一番困难跋涉：常常，潜正在的组合名单对照庞大，独一的筛选手腕是体系性地一一测试。例如，Parmar团队以12种候选基因发展发生众巴胺的神经元的考虑，进程一番筛选后，最终缩小到两种基因。

　　少许考虑职员已起源策画特意用于直接重编程的软件。一个横跨三大洲的团队已开荒出一种被称作Mogrify的实行筹划器材，这个器材畴昔自浩瀚细胞类型的多量基因外达数据与分别主治疗因子掌管的基因汇集方面的条例辘集正在一齐。基于这些数据和条例，Mogrify可预测导致所需细胞身份改观的重编程因子组合。

　　但供给有活性的主治疗基因并缺乏以确保统统的重编程：这些主治疗基因或者凯旋地将细胞设立正在一个发育途径上，但会让它处于一种未成熟的前体细胞状况。于是接下来的使命便是判决出哪些基因必需处于活性状况结束这一发育进程。

　　然而，真正主要的细胞身份测试是重编程细胞是否正在功效上不妨调换自然分裂的细胞。美邦得州大学西南医学核心神经生物学家Chun-Li Zhang说：“即使它们看起来像是神经元，况且它们的基因外达也相像于神经元，这并不料味着它们是真正的神经元。”令人信服的证据需求给与一系列评估，例如行使电心理学衡量外明一种新造成的神经元是否放电，于是是否不妨激活与它通过突触毗邻正在一齐的其他神经元。Zhou外现，没有一种特点性的评估手腕不妨单独供给具有足够说服力的证据。

　　这些手腕正在人体测试之前再有许众报复要抑制。寻常而言，已外明比拟于小鼠细胞，人细胞正在实行直接重编程时越发充满寻事：它们目标于花费更长时辰经验这个重编程进程，固然少许转录因子足以正在动物实行中完毕直接重编程，然而人细胞每每需求卓殊的转录因子。基因转运也带来庞大寻事，非常是将基因转运进大脑等器官中。

　　其它，还会存正在拆了东墙补西墙的题目。正在大脑中，将神经胶质细胞转化为神经元会消浸那里的神经胶质细胞数目，而这自己就或者发生危机。

　　心脏医治很或者最贴近于临床利用。Srivastava团队已起源考虑将猪心脏内的成纤维细胞转化为心肌细胞。他说：“咱们有初阶的观念验证：即使正在像咱们云云大的心脏中也不妨完毕转化的效益。”今朝，这个团队正正在发展安好性考虑，并优化基因运送手腕。

　　Zhou团队辛勤将体外提拔的人胃肠道细胞直接转化为细胞，而且也正正在辛勤正在诊所中发展利用。这些肠道细胞很容易通度日构制查验获取，况且正在体外提拔和重编程后，正在外面上，它们不妨移植到患有糖尿病的理思者的胰腺中。

　　无论怎么，直接重编程正起源获取工业界的合切，然而生物时间公司和制药公司并没有计划好加入个中。Zhou说，“迄今为止，还没有平等数目的资源和人力加入到这种手腕中米乐M6官方网站。然而这个周围正正在疾捷超越，我迫在眉睫地思看到它将会怎么开展。”（张章）